Genetik problemleri çözmek için daha güvenli ve kalıcı bir yöntem bulunmuş olabilir. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda genetik aktivasyon mekanizmaları epigenomik düzenleme yoluyla kontrol edilebildi.
Genetik hatalıkların tedavisi için DNA dizilimininde değişiklikler yapan CRISPR ve benzeri metodlar gitgide klinik kullanıma yaklaşıyor. Bunun yanı sıra bazı araştırmacılar, DNA dizilimini olduğu gibi bırakan alternatif bir yöntem için artan bir heyecan besliyorlar. Bu yöntem gen ifadesini düzenlemek için DNA’daki kimyasal etiketleri hedef alıyor, böylece o gene bağlı aktiviteler etki altına alınabiliyor.
Son yıllarda fareler üzerinde yapılan çalışmalarda görüldüğü üzere epigenomik düzenlemeler, genetik hastalıklarla başa çıkmada DNA diziliminde değişiklik yapmayıp gen aktivasyonunu kontrol ettiği için daha güvenli ve esnek bir yol sunuyor. Örnek olarak geçtiğimiz aylarda Washington’da düzenlenen bir gen terapisi kongresinde İtalyan bir ekip, farelerdeki kolesterol seviyesini düşürmek için belli genlerin ekspresyonlarını düşürecek epigenomik düzenlemeler yapmış ve aylar süren bir etki elde ettiklerini açıklamışlardı. Birçok araştırmacının ufkunda epigenomik düzenlemeleri kanser, kronik ağrı ve Huntington hastalığı dahil pek çok tedavide kullanmak var.
Epigenomik düzenlemeleri DNA editlemeden ayıran en önemli faktörler, gen ekspresyonunun tamamen ortadan kaldırılması yerine hassas oynamalar yapılabilmesi ve DNA editinde görülen zararlı etkilerin ve hedef dışı bölgelerde değişiklik yapıldığı takdirde bu etkilerin geri döndürülebilir olması geliyor.
Yaklaşık yirmi yıl önce yapılan bir deneyde Sangamo adlı bir biyoteknoloji şirketi kan damarlarının büyümesini etkileyen VEGF adlı bir geni aktive etmek için epigenomik düzenleme kullandı. Yetmiş kişinin bacaklarına editörlerin enjekte edilmesiyle yürütülen deney editörlerin gerekli bölgelere etkili bir şekilde ulaştırılamaması yüzünden başarılı olamadı. Bu deneylerde CRISPR’da kullanılan Cas9 proteininin zayıf bir formu kullanılmıştı. Deneylerin başarısız olması üzerine şirket taşıyıcı olarak adenovirüslerin kullanılmasına karar verdi. Bu taşıyıcı daha umut vaat ediciydi. Şirket takip eden üç yılda farelerde Alzheimer hastalığıyla ilişkili olan tau proteini seviyesini düşürebildiklerini rapor etti. Adenovirüs kullanan başka araştırma grupları da hayvan deneylerinde çeşitli hastalıkların tedavisinde umut vaat eden gelişmeler kaydetti.
Adenovirüslerin negatif yanı ise hem geniş kitlelerde test edilmesi çok pahalı olup hem de bağışıklık sistemini harekete geçirebilmeleri idi. Ayrıca hücre bölündükçe epigenom editörlerinin etkisi yok oluyordu. Geçtiğimiz aylarda Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneğinin kongresinde adenovirüslere alternatif olabilecek bir taşıma yöntemi önerildi: editörlerin hücrelere lipid nanopartiküller içinde mRNA formunda taşınması. Bu sayede protein sentezi çok kısa bir süre için gerçekleşecek ve bağışıklık sisteminin tetiklenme olasılığı bir hayli düşecekti. Bu nanoparçacıkların bir diğer avantajı, son iki yıldır COVID-19 için kullanılan mRNA aşılarında milyonlarca insanda kullanılmış ve son derece güvenli kabul edilmeleriydi. Bu yöntem daha sonra farelerde kolesterol seviyesini düşürebilmek için kulanıldı ve yüz seksen gün boyunca etkili oldu.
Tüm bu gelişmelerin gelecek için çok büyük potansiyel vaat etmesinin yanı sıra henüz çok yeni olan bu metodun geniş bir etki yaratması daha çok zaman alacak. Araştırmacıların önündeki en büyük engel editörlerin hücre içine girdikten sonra gerçekleşen olayların henüz anlaşılamaması. Bu yüzden araştırmacıların editörlerin üzerinde ince ayarlamalar yapabilecek seviyeye gelmeleri ve farklı dokularda, daha büyük deney hayvanlarında test etmeleri gerekiyor. Ancak bunlardan sonra klinik deneylere başlayabilecekler.
Yine de epigenomik editörler geniş spektrumda hastalıklarla mücadele edebilmeleri ve diğer pek çok avantajlarıyla gen tedavilerinin geleceğinde çok önemli bir yer tutuyor.
Kaynakça: Better than CRISPR? Another way to fix gene problems may be safer and more versatile
Hazırlayan: Barışcan Mengeliboğa – UluBAT Bilim Haberleri Bülteni